十余年的应用数据显示依维莫司整体安全性良好，常见AE为口腔炎、皮疹、乏力、非感染性肺炎和代谢异常等。在临床研究和临床实践中，依维莫司常见AE多为1~2级，3~4级AE发生率较低。依维莫司相关的AE事件在各个年龄、地理区域人群中分布类似，并且发生率和治疗线数具有相关性。在用于一线或二线治疗时，AE发生率低于后线治疗。
口腔炎是依维莫司最常见AE。一项探索口腔炎对于依维莫司疗效影响的荟萃分析显示发生口腔炎和未发生口腔炎的患者中位PFS分别是8.48个月和6.9个月，显示口腔炎的发生与否不影响患者生存获益[2]。
做好AE管理，提高患者获益
尽管依维莫司AE多为低级别，但是AE有可能影响患者的治疗信心和生活质量。因此，应做好不良反应全程管理，对AE的充分认识和良好处理有助于改善患者依从性，达到治疗和获益的持续。
口腔炎
口腔炎是依维莫司最常见AE。依维莫司导致的口腔炎常表现为口疮样，为口腔黏膜的炎性反应或溃疡，可伴局部疼痛和味觉异常。在BOLERO-2研究中，依维莫司组口腔炎发生率为59%，48周时≥2级口腔炎发生率为33%。口腔炎一般在治疗前8周内发生，持续时间短，82%的患者中位7.4周可完全缓解[1]。
SWISH研究[3]是美国、多中心、单臂、2期非盲预防性试验，结果显示预防性使用含地塞米松漱口水后，8周时所有疾病口腔炎发生率为21.2%，≥2级口腔炎发生率2.4%，较BOLERO-2研究降低。对于轻度口腔炎，可正常饮食，每日漱口。有症状口腔炎发生影响进食时，可使用局部止痛治疗，酌情考虑局部激素治疗。发生2级口腔炎时，如果患者无法耐受，可暂停给药直至口腔炎≤1级。如果再次用药后依旧发生2级口腔炎或发生3级口腔炎，则应降低给药剂量。发生4级口腔炎时应明确是否存在真菌感染，并停用依维莫司。
应在用药前提高患者意识，做好宣教，告知患者发生口腔炎可能，教育患者应养成良好口腔卫生习惯以及进行预防措施，并告知患者发生口腔炎后应向主管医生报告症状并及时采取相应处理。
非感染性肺炎
非感染性肺炎是依维莫司值得关注的AE。表现为肺部非感染性、非恶性浸润特征，常表现为胸闷、咳嗽、呼吸困难等非特异性呼吸道症状和体征。YOUNGBC-5研究[8]对86例接受依维莫司治疗的中国晚期乳腺癌患者数据进行回顾，显示肺炎发生于依维莫司治疗前4个月内，多无症状，45例（52.3%）通过影像学检查发现，其中仅14例（31.1%）患者存在症状。
发生1级无症状肺炎时，不需要干预，可继续应用依维莫司。发生2级肺炎时，应根据症状严重程度考虑暂停用药和使用皮质激素，待症状改善至≤1级时可以较低剂量重新开始依维莫司治疗，如果4周仍未改善则停止治疗。发生3级肺炎时，应停止用药，除外感染后使用皮质激素，待症状改善至≤1级时可以较低剂量重新开始依维莫司治疗，再次发生3级则停止治疗。4级肺炎需永久停用依维莫司。
用药前应询问患者肺部病史，严重慢性肺病患者应避免使用依维莫司。治疗过程中注意相关呼吸道症状和定期进行CT监测。
皮疹
皮疹同样是依维莫司的常见AE。多种治疗后1个月内出现，多为1~2级。在相关临床试验中，29%~59%的患者发生皮疹，BOLERO-2研究中任何级别皮疹的发生率为39%，但3级以上皮疹发生率仅为1%[1]。皮疹常在治疗后1个月内出现，多为一过性。
当出现1级皮疹时，可局部使用激素。发生2~3级皮疹时，可口服激素治疗，进行剂量调整。发生4级皮疹时应对症治疗，并终止依维莫司治疗。预防重点在于患者知晓和及早干预，及时报告症状，做好保湿、防晒等一般皮肤护理。
代谢异常
依维莫司还可能引起代谢紊乱，表现为血糖、胆固醇和甘油三酯升高，多为 1~2 级，3 级少见。血糖或者血脂异常患者，应密切监控血糖血脂情况。
1级代谢异常无需特殊干预。2~3级代谢异常可使用降脂等药物，可暂停给药直至恢复至≤1级后重新给药。发生4级代谢异常时，应停止治疗。
参考文献
[1] Yardley DA, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR(+) breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther. 2013;30(10):870-84.
[2] Rugo HS, et al. Meta-analysis of stomatitis in clinical studies of everolimus: incidence and relationship with efficacy. Ann Oncol. 2016;27(3):519-25.
[3] Rugo HS, et al. Prevention of everolimus-related stomatitis in women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer using dexamethasone mouthwash (SWISH): a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(5):654-662.
